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癫痫患者撤药的研究现状

来源:合肥癫痫病医院  时间:2018-10-13    在线预约 | 咨询专家

  癫痫是严重威胁人们正常生活的重要疾病,药物治疗是癫痫患者的首要治疗手段。按时服药是治疗癫痫的关键。对于患者和患者家属十分关心的另一个问题是病人的撤药问题。我们应当咨询相关医生来进行撤药,不能擅作主张避免严重后果。

癫痫患者撤药的研究现状

  1. 撤药后复发风险

  部分患者因惧怕撤药导致复发而长期服药,撤药后复发率究竟有多少?近期meta分析结果认为,达≥2年缓解期癫痫患者撤药后的复发率为12%~66%[1,2],平均34%(95%CI 27%~43%)[2];且撤药后1年内特别是6月内复发率最高,之后逐渐降低[1]。

  2. 撤药还是继续服药

  撤药有复发风险,然而其复发率一定比继续服药高吗?大多数研究支持撤药后短期内复发率高于继续服药,但长期随访后差异无统计学意义[3,4,5]。同时,考虑到长期服药带来的不良反应、生活负担,并且撤药后复发患者重建药物治疗效果不一定差[6,7],有研究发现撤药可明显改善癫痫患者认知功能及行为能力[5,8],因此倾向于对达一定缓解期的癫痫患者实施撤药,并且一旦决定减药就要逐渐到彻底停药[9]。癫痫治疗的最终目标是不依赖于AEDs治疗而达到无发作,然而究竟癫痫患者达多久无发作可撤药?

  3. 撤药时机

  3.1 不同时机撤药后癫痫复发风险

  表1列举了2000年~2011年癫痫患者撤药复发风险的相关研究结果,由于各研究的观察对象、随访时间及研究方法不同,癫痫患者撤药后的复发风险也不尽相同。

  表1 不同撤药时机(缓解期)癫痫患者复发风险

  类型研究对象样本量缓解期随访时间复发率a

  Sillanp??等[10]前瞻性儿童902~3年平均32年37%

  Hindley等[11]回顾性儿童105≥2年平均69月32.4%

  Lamdhade等[12]回顾性成人及儿童531≥2年平均5年19%

  Olmez等[13]b前瞻性儿童200≥2年平均39.9月27%

  Ohta等[14]b, c前瞻性儿童82≥3年>5年9.8%

  5年9.8%

  Aktekin等[15]前瞻性成人49≥4年平均37.2月57%

  注:a“复发率”:各研究至随访终点的癫痫复发率;b:撤药条件为达≥2年缓解期且EEG正常;c:研究对象为部分性发作的儿童癫痫患者。

  3.2不同撤药时机对癫痫患者复发的影响

  表1所列均为观察性研究,不能提示撤药时机。为研究癫痫患者的最佳撤药时机,Sirven等[16]meta分析5项临床随机对照研究,比较儿童癫痫患者早撤药(<2>2年无癫痫发作)对复发的影响,结果早撤药患者复发风险是晚撤药患者的1.32倍(95%CI 1.02~1.70),提示儿童癫痫患者达≥2年无发作后才考虑撤药,该研究无合格的成人癫痫患者入选。Cardos等[9]前瞻性比较达2~3年和达>3年缓解期的儿童及成人癫痫患者撤药后复发情况,发现两者间复发风险差异无统计学意义(HR=1.00,95%CI 0.45~2.22),支持达≥2年无发作后即可撤药。而英国AEDs撤药研究组[3]通过前瞻性、多中心、大样本的随机对照研究,发现缓解期≥3年者复发风险明显低于2 5=specchio= 4= 2=>5年缓解期者的2.6倍(95%CI 1.5~4.8),而达3~5年缓解期者则是其1.6倍(95%CI 1.0~2.6),提示成年患者缓解期越长,撤药后复发风险越低。

  2年无癫痫发作)对复发的影响,结果早撤药患者复发风险是晚撤药患者的1.32倍(95%CI 1.02~1.70),提示儿童癫痫患者达≥2年无发作后才考虑撤药,该研究无合格的成人癫痫患者入选。Cardos等[9]前瞻性比较达2~3年和达>3年缓解期的儿童及成人癫痫患者撤药后复发情况,发现两者间复发风险差异无统计学意义(HR=1.00,95%CI 0.45~2.22),支持达≥2年无发作后即可撤药。而英国AEDs撤药研究组[3]通过前瞻性、多中心、大样本的随机对照研究,发现缓解期≥3年者复发风险明显低于<2 5=specchio=4= 2=>5年缓解期者的2.6倍(95%CI 1.5~4.8),而达3~5年缓解期者则是其1.6倍(95%CI 1.0~2.6),提示成年患者缓解期越长,撤药后复发风险越低。

  3年缓解期的儿童及成人癫痫患者撤药后复发情况,发现两者间复发风险差异无统计学意义(HR=1.00,95%CI 0.45~2.22),支持达≥2年无发作后即可撤药。而英国AEDs撤药研究组[3]通过前瞻性、多中心、大样本的随机对照研究,发现缓解期≥3年者复发风险明显低于<2 5=specchio= 4= 2=>5年缓解期者的2.6倍(95%CI 1.5~4.8),而达3~5年缓解期者则是其1.6倍(95%CI 1.0~2.6),提示成年患者缓解期越长,撤药后复发风险越低。

  5年缓解期者的2.6倍(95%CI 1.5~4.8),而达3~5年缓解期者则是其1.6倍(95%CI 1.0~2.6),提示成年患者缓解期越长,撤药后复发风险越低。

  尽管各国学者观点不一,目前尚无研究支持成年患者<2年无发作可撤药,故一般认为癫痫患者至少应2年无发作才考虑撤药。但有研究发现,隐源性部分性发作的癫痫患儿达1年缓解期即可撤药[17],因此还应根据患者的临床特征如下述的复发危险因素等,来决定患者的最佳撤药时机。

  4.影响癫痫患者撤药后复发的因素

  4.1 起病年龄

  较明确是青少年期以后(≥16岁)起病是撤药后复发的危险因素[18,19],但儿童起病年龄的研究结果仍存在矛盾。Greenwood等[18]荟萃分析12项研究,认为起病年龄2 hr=1.8,95%CI 1= 7= 1= 9=altunbasak= 20=>2岁的患儿复发风险是<2岁患儿的6.82倍(95%CI 1.41~33)。

  2岁的患儿复发风险是<2岁患儿的6.82倍(95%CI 1.41~33)。

  4.2癫痫发作类型

  不同癫痫类型对复发影响的研究结果不一致。MRC研究[3]发现,部分性发作(HR=2.51,95%CI 1.00~6.30)是癫痫患者撤药后易复发的预测因素,Schmidt等[2]对14项相关研究(包括儿童和/或成年癫痫患者)的荟萃分析支持上述结论,而Sirven等[17]meta分析5项儿童患者撤药研究,发现部分性发作对撤药后复发的影响无统计学意义(HR=1.52,95%CI 0.95~2.40)。Ramos-Lizana等[21]则认为,癫痫发作类型不是影响撤药后复发的因素(HR=1.1,95%CI 0. 5~2.1),而发作类型的数量则与撤药后复发有关,有多种发作类型的患者复发风险较高(HR=2.0,95%CI 1.0~3.8)。

  4.3癫痫病因

  Bouma等[6]研究发现神经功能缺损患者撤药后易复发(P=0.010)。Cardoso等[22]发现脑影像学异常也是复发的危险因素,其他研究有类似的观点[4]。Berg等[19]meta分析25项相关研究(包括儿童和/或成年癫痫患者)也发现,症状性癫痫较特发性癫痫复发风险高(RR=1.55,95%CI 1.21~1.98),提示癫痫患者有明确病因(包括影像学检查异常、神经功能缺损等),撤药后有较高复发风险。

  4.4 癫痫综合征

  难治性癫痫综合征如Lennox-Gastaut 综合征、West 综合征、青少年肌阵挛癫痫复发率高,这一观点被广泛接受[1,23]。上述癫痫综合征患者应至少达5年缓解期后方可考虑撤药,有学者甚至认为此类癫痫综合征患者应长期服药,而儿童良性癫痫撤药后有较好预后,达≥1年无发作可撤药[24]。

  4.5 癫痫发作严重程度

  前述Cardoso等[9]研究发现癫痫控制前发作次数>10次者较≤10次者有更高复发风险(42.2%vs18.4%,HR=2.73,95%CI 1.22~6.07),Lamdhade等[12]支持上述结论。Caviedes等[25]以局灶性癫痫患儿为观察对象的回顾性研究则发现,起病时发作间隔时间小于一个月是撤药后复发的危险因素(RR=3.33,95%CI 1.25~8.82)。Ohta等[14]前瞻性收集82例达≥3年缓解期、且EEG正常后撤药的癫痫患者临床资料,随访5年以上,多因素分析显示控制发作所需时间≥5年者复发风险较高(HR=9.85,95%CI 1.33~73.05),其他研究也有类似的结论[4,15]。可见,癫痫药物治疗反应不佳,无发作前的发作次数多、频率高,以及控制发作需时长者,撤药后复发风险较高,对于这些患者提倡继续用药以延长缓解时间。

  10次者较≤10次者有更高复发风险(42.2%vs18.4%,HR=2.73,95%CI 1.22~6.07),Lamdhade等[12]支持上述结论。Caviedes等[25]以局灶性癫痫患儿为观察对象的回顾性研究则发现,起病时发作间隔时间小于一个月是撤药后复发的危险因素(RR=3.33,95%CI 1.25~8.82)。Ohta等[14]前瞻性收集82例达≥3年缓解期、且EEG正常后撤药的癫痫患者临床资料,随访5年以上,多因素分析显示控制发作所需时间≥5年者复发风险较高(HR=9.85,95%CI 1.33~73.05),其他研究也有类似的结论[4,15]。可见,癫痫药物治疗反应不佳,无发作前的发作次数多、频率高,以及控制发作需时长者,撤药后复发风险较高,对于这些患者提倡继续用药以延长缓解时间。

  4.6 EEG

  4.6.1 治疗前后EEG

  关于EEG对撤药时机的指导意义,国内外学者都进行了研究。许燮萍等[26]回顾性分析249例癫痫患儿治疗前后的EEG与停药后复发的可能关系,所有病例经治疗发作至少控制3年以上,且脑电图正常后开始停药。结果AEDs治疗前EEG异常者与正常者比较,临床复发率较高(23.7% vs 7.8%, χ2=4.52, P<0.05);而治疗后EEG恢复至正常需时短的患儿复发率低,EEG恢复正常时间分别为1、2、3及≥4年者,复发率相应为0.2%、22.2%、25.0%和41.6%。Lamdhade等[12]回顾性分析531例达≥1.5年缓解期撤药的癫痫患者(包括成人及儿童)的临床资料,发现治疗前EEG显示发作性广泛性棘波及广泛性多棘波者,撤药后复发率较高(随访期内复发率分别为46.15%,P<0.002;34%,P<0.01)。

  4.6.2 撤药前EEG

  杨玉先等[27]对43例特发性癫痫患者行撤药前V-EEG检查,随访2年,发现撤药前V-EEG有痫样放电者全部复发,认为撤药前V-EEG检查是必要的。有学者分析了两组国外资料得出结论:仅以临床停止发作的时间为唯一停药条件,不考虑EEG所见其复发率为21%~40%;而同时考虑EEG改善情况再停药者,癫痫的复发率仅4%~27%,可见EEG对癫痫停药的判断具有重要的意义[28]。Andersson等[29]进一步分析不同类型EEG异常对撤药后复发的影响,提示广泛性3Hz棘波及不规则广泛性棘波者有较高复发风险(分别为HR=2.56,95%CI 1.19~5.88;HR=2.88,95%CI 1.51~5.19)。上述研究以儿童患者为主,另有以成人患者为主的研究则没有得出相同的结论[3]。

  4.7 AEDs

  英国AEDs撤药研究组研究[3]还发现,使用≥2种AEDs控制发作者复发风险高(RR=1.79,95%CI 1.34~2.39),Ohta等[14]研究也得出类似的结果。Caviedes等[25]研究显示:不同AEDs患者撤药后复发的风险依次为丙戊酸钠>苯妥英钠>苯巴比妥>扑米痫>卡马西平,其他研究[30]也得出类似结论,但机制尚不明确。

  苯妥英钠>苯巴比妥>扑米痫>卡马西平,其他研究[30]也得出类似结论,但机制尚不明确。

  苯巴比妥>扑米痫>卡马西平,其他研究[30]也得出类似结论,但机制尚不明确。

  扑米痫>卡马西平,其他研究[30]也得出类似结论,但机制尚不明确。

  卡马西平,其他研究[30]也得出类似结论,但机制尚不明确。

  4.8其他:也有研究发现,如撤药时年龄[3]、智能障碍[18]等也可能是影响撤药后复发的因素。

  5. 撤药速度

  Serra等[31]观察57例儿童癫痫患者1月和6月内撤药对复发的影响,发现两者复发率无差异,Ranganathan等[32] meta分析显示快速撤药(撤药时间≤3月)和缓慢撤药(撤药时间>3月)对癫痫复发的影响也无差别。上述研究样本量较小,且均以儿童癫痫患者为观察对象,成人癫痫患者撤药速度研究较少。Altunbasak等[20]前瞻性观察可能影响癫痫撤药后复发的因素,研究对象包括4~20岁癫痫患者,多因素分析提示,撤药时间>5个月者复发风险较≤5个月内完成撤药者低(RR=0.270,95%CI 0.077~0.929)。

  3月)对癫痫复发的影响也无差别。上述研究样本量较小,且均以儿童癫痫患者为观察对象,成人癫痫患者撤药速度研究较少。Altunbasak等[20]前瞻性观察可能影响癫痫撤药后复发的因素,研究对象包括4~20岁癫痫患者,多因素分析提示,撤药时间>5个月者复发风险较≤5个月内完成撤药者低(RR=0.270,95%CI 0.077~0.929)。

  5个月者复发风险较≤5个月内完成撤药者低(RR=0.270,95%CI 0.077~0.929)。

  6. 撤药后复发的机制

  撤药后复发的机制尚未明确。Armijo等[30]研究撤药的药理学基础,提出撤药后复发有两种可能的解释:一是机体缺乏保护机制,此时应立即重建药物治疗;二是戒断综合征,此解释仅适用于停用苯二氮桌类、苯巴比妥和扑米痫时,这类复发一般不需要立即重建治疗。以上两种机制可同时存在,今后应加强此方面研究,从而更全面的指导临床撤药时机与撤药速度的把握。

  7.如何把握癫痫患者的撤药方法

  7.1 把握撤药时机的原则

  一般来说,癫痫患者达≥2年无发作且EEG无癫痫波样异常,停用AEDs是合理的。但如有以下因素应适当延长继续治疗时间:①婴幼儿或青少年期起病;②部分性发作及发作类型≥2种;③有明确病因,包括影像学异常、神经功能缺损或精神检查异常等;④部分癫痫综合征,如Lennox-Gastaut综合征、West综合征、青少年肌阵挛等;⑤癫痫药物治疗反应不佳,发作控制前的发作次数多、频率高,以及达控时间长;⑥撤药前EEG异常,特别是伴有癫痫样放电者;⑦治疗期间使用≥2种AEDs;⑧有家族史。

  7.2 把握撤药速度的原则

  虽然最佳撤药速度尚无循证医学依据,但一般不主张快速撤药,尤其成年患者,撤药过程至少应在3个月以上;对有上述AEDs撤药后复发危险因素的患者撤药速度应更慢(6~12个月);如多种药物联合治疗,每种药物撤药过程至少为4~8周。

  7.3 联合用药的撤药原则

  联合用药癫痫患者一般先逐渐停用次选药物,再逐渐停用首选AEDs;若同时使用两种首选AEDs,则由两种药物所起作用大小而决定,即最后停起主要作用的AEDs。也有研究认为,应先停引起戒断综合症的药物,再停副作用较大而抗癫痫作用较弱的药物,但支持最后停起主要作用的药物这一观点[30,33]。

  7.4 撤药期及撤药后定期检测EEG

  Verrotti等[33]研究显示,复发患者中撤药期EEG出现癫痫样波者占67%,而未复发患者中仅占10%,该作者认为撤药期间应定期EEG检测,且出现EEG癫痫样波者需重建或加量AEDs至维持剂量。Pavlovi?等[23]研究也发现,撤药期间及撤药后EEG出现癫痫样波异常是撤药后复发的预测因素(HR=4.00,95%CI 1.39~11.5)。杨玉先等[27]还发现,停药后的第1年内是临床复发的高风险期,建议在停药后继续作临床及V-EEG随访(1次/年)1~2年为妥。由此可见,撤药期间及撤药后定期EEG检查是必要的。

  7.5 撤药后复发的研究及处理原则

  撤药癫痫患者是否一旦复发即刻重建药物治疗?如何把握撤药患者重建药物治疗的方法?目前相关研究较少。Chadwick等[34]以英国AEDs撤药研究组研究中复发的409例患者为研究对象进一步随访,发现撤药复发后重建治疗者、减药中复发后增加药量者,预后较好,因此认为重建药物治疗很重要。Schmidt等[2]认为5岁前起病伴神经功能损伤和(或)精神症状、癫痫病程长的患儿、青年型肌阵挛性癫痫、复杂部分性发作的成人患者复发再控制效果差,其他研究也有类似结论[6,10],这些患者一旦复发也应即刻重建治疗。

  8.总结与展望

  目前国外研究几乎均存在志愿者偏倚,国内更缺乏相应研究,有关癫痫患者撤药方法仍需进行多中心、大样本、随机对照研究。撤药时除考虑上述临床因素外,还应考虑患者工作性质、提高患者生活质量等因素,做到个体化治疗。在决定撤药前,临床工作者有告知患者及其家属撤药后复发风险的义务,并尊重患者及其家属的意愿。

  作为癫痫患者,有效正确的治疗是治愈癫痫的重要手段。癫痫是困扰人们正常生活的严重疾病,它具有发病迅速,发病后患者失去意识的特殊的病症,是对患者极其家属影响巨大的发作性疾病,我们必须做到早治疗,正确治疗,争取早日康复。

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