癫痫患者撤药的研究现状

　　癫痫是严重威胁人们正常生活的重要疾病，药物治疗是癫痫患者的首要治疗手段。按时服药是治疗癫痫的关键。对于患者和患者家属十分关心的另一个问题是病人的撤药问题。我们应当咨询相关医生来进行撤药，不能擅作主张避免严重后果。

　　1. 撤药后复发风险

　　部分患者因惧怕撤药导致复发而长期服药，撤药后复发率究竟有多少?近期meta分析结果认为，达≥2年缓解期癫痫患者撤药后的复发率为12%~66%[1,2]，平均34%(95%CI 27%~43%)[2];且撤药后1年内特别是6月内复发率最高，之后逐渐降低[1]。

　　2. 撤药还是继续服药

　　撤药有复发风险，然而其复发率一定比继续服药高吗?大多数研究支持撤药后短期内复发率高于继续服药，但长期随访后差异无统计学意义[3,4,5]。同时，考虑到长期服药带来的不良反应、生活负担，并且撤药后复发患者重建药物治疗效果不一定差[6,7]，有研究发现撤药可明显改善癫痫患者认知功能及行为能力[5,8]，因此倾向于对达一定缓解期的癫痫患者实施撤药，并且一旦决定减药就要逐渐到彻底停药[9]。癫痫治疗的最终目标是不依赖于AEDs治疗而达到无发作，然而究竟癫痫患者达多久无发作可撤药?

　　3. 撤药时机

　　3.1 不同时机撤药后癫痫复发风险

　　表1列举了2000年~2011年癫痫患者撤药复发风险的相关研究结果，由于各研究的观察对象、随访时间及研究方法不同，癫痫患者撤药后的复发风险也不尽相同。

　　表1 不同撤药时机(缓解期)癫痫患者复发风险

　　类型研究对象样本量缓解期随访时间复发率a

　　Sillanp??等[10]前瞻性儿童902~3年平均32年37%

　　Hindley等[11]回顾性儿童105≥2年平均69月32.4%

　　Lamdhade等[12]回顾性成人及儿童531≥2年平均5年19%

　　Olmez等[13]b前瞻性儿童200≥2年平均39.9月27%

　　Ohta等[14]b, c前瞻性儿童82≥3年>5年9.8%

　　5年9.8%

　　Aktekin等[15]前瞻性成人49≥4年平均37.2月57%

　　注：a“复发率”：各研究至随访终点的癫痫复发率;b：撤药条件为达≥2年缓解期且EEG正常;c：研究对象为部分性发作的儿童癫痫患者。

　　3.2不同撤药时机对癫痫患者复发的影响

　　表1所列均为观察性研究，不能提示撤药时机。为研究癫痫患者的最佳撤药时机，Sirven等[16]meta分析5项临床随机对照研究，比较儿童癫痫患者早撤药(<2>2年无癫痫发作)对复发的影响，结果早撤药患者复发风险是晚撤药患者的1.32倍(95%CI 1.02~1.70)，提示儿童癫痫患者达≥2年无发作后才考虑撤药，该研究无合格的成人癫痫患者入选。Cardos等[9]前瞻性比较达2~3年和达>3年缓解期的儿童及成人癫痫患者撤药后复发情况，发现两者间复发风险差异无统计学意义(HR=1.00，95%CI 0.45~2.22)，支持达≥2年无发作后即可撤药。而英国AEDs撤药研究组[3]通过前瞻性、多中心、大样本的随机对照研究，发现缓解期≥3年者复发风险明显低于2 5=specchio= 4= 2=>5年缓解期者的2.6倍(95%CI 1.5~4.8)，而达3~5年缓解期者则是其1.6倍(95%CI 1.0~2.6)，提示成年患者缓解期越长，撤药后复发风险越低。

　　2年无癫痫发作)对复发的影响，结果早撤药患者复发风险是晚撤药患者的1.32倍(95%CI 1.02~1.70)，提示儿童癫痫患者达≥2年无发作后才考虑撤药，该研究无合格的成人癫痫患者入选。Cardos等[9]前瞻性比较达2~3年和达>3年缓解期的儿童及成人癫痫患者撤药后复发情况，发现两者间复发风险差异无统计学意义(HR=1.00，95%CI 0.45~2.22)，支持达≥2年无发作后即可撤药。而英国AEDs撤药研究组[3]通过前瞻性、多中心、大样本的随机对照研究，发现缓解期≥3年者复发风险明显低于<2 5=specchio=4= 2=>5年缓解期者的2.6倍(95%CI 1.5~4.8)，而达3~5年缓解期者则是其1.6倍(95%CI 1.0~2.6)，提示成年患者缓解期越长，撤药后复发风险越低。

　　3年缓解期的儿童及成人癫痫患者撤药后复发情况，发现两者间复发风险差异无统计学意义(HR=1.00，95%CI 0.45~2.22)，支持达≥2年无发作后即可撤药。而英国AEDs撤药研究组[3]通过前瞻性、多中心、大样本的随机对照研究，发现缓解期≥3年者复发风险明显低于<2 5=specchio= 4= 2=>5年缓解期者的2.6倍(95%CI 1.5~4.8)，而达3~5年缓解期者则是其1.6倍(95%CI 1.0~2.6)，提示成年患者缓解期越长，撤药后复发风险越低。

　　5年缓解期者的2.6倍(95%CI 1.5~4.8)，而达3~5年缓解期者则是其1.6倍(95%CI 1.0~2.6)，提示成年患者缓解期越长，撤药后复发风险越低。

　　尽管各国学者观点不一，目前尚无研究支持成年患者<2年无发作可撤药，故一般认为癫痫患者至少应2年无发作才考虑撤药。但有研究发现，隐源性部分性发作的癫痫患儿达1年缓解期即可撤药[17]，因此还应根据患者的临床特征如下述的复发危险因素等，来决定患者的最佳撤药时机。

　　4.影响癫痫患者撤药后复发的因素

　　4.1 起病年龄

　　较明确是青少年期以后(≥16岁)起病是撤药后复发的危险因素[18,19]，但儿童起病年龄的研究结果仍存在矛盾。Greenwood等[18]荟萃分析12项研究，认为起病年龄2 hr=1.8，95%CI 1= 7= 1= 9=altunbasak= 20=>2岁的患儿复发风险是<2岁患儿的6.82倍(95%CI 1.41~33)。

　　2岁的患儿复发风险是<2岁患儿的6.82倍(95%CI 1.41~33)。

　　4.2癫痫发作类型

　　不同癫痫类型对复发影响的研究结果不一致。MRC研究[3]发现，部分性发作(HR=2.51，95%CI 1.00~6.30)是癫痫患者撤药后易复发的预测因素，Schmidt等[2]对14项相关研究(包括儿童和/或成年癫痫患者)的荟萃分析支持上述结论，而Sirven等[17]meta分析5项儿童患者撤药研究，发现部分性发作对撤药后复发的影响无统计学意义(HR=1.52，95%CI 0.95~2.40)。Ramos-Lizana等[21]则认为，癫痫发作类型不是影响撤药后复发的因素(HR=1.1，95%CI 0. 5~2.1)，而发作类型的数量则与撤药后复发有关，有多种发作类型的患者复发风险较高(HR=2.0，95%CI 1.0~3.8)。

　　4.3癫痫病因

　　Bouma等[6]研究发现神经功能缺损患者撤药后易复发(P=0.010)。Cardoso等[22]发现脑影像学异常也是复发的危险因素，其他研究有类似的观点[4]。Berg等[19]meta分析25项相关研究(包括儿童和/或成年癫痫患者)也发现，症状性癫痫较特发性癫痫复发风险高(RR=1.55，95%CI 1.21~1.98)，提示癫痫患者有明确病因(包括影像学检查异常、神经功能缺损等)，撤药后有较高复发风险。

　　4.4 癫痫综合征

　　难治性癫痫综合征如Lennox-Gastaut 综合征、West 综合征、青少年肌阵挛癫痫复发率高，这一观点被广泛接受[1,23]。上述癫痫综合征患者应至少达5年缓解期后方可考虑撤药，有学者甚至认为此类癫痫综合征患者应长期服药，而儿童良性癫痫撤药后有较好预后，达≥1年无发作可撤药[24]。

　　4.5 癫痫发作严重程度

　　前述Cardoso等[9]研究发现癫痫控制前发作次数>10次者较≤10次者有更高复发风险(42.2%vs18.4%，HR=2.73，95%CI 1.22~6.07)，Lamdhade等[12]支持上述结论。Caviedes等[25]以局灶性癫痫患儿为观察对象的回顾性研究则发现，起病时发作间隔时间小于一个月是撤药后复发的危险因素(RR=3.33，95%CI 1.25~8.82)。Ohta等[14]前瞻性收集82例达≥3年缓解期、且EEG正常后撤药的癫痫患者临床资料，随访5年以上，多因素分析显示控制发作所需时间≥5年者复发风险较高(HR=9.85，95%CI 1.33~73.05)，其他研究也有类似的结论[4,15]。可见，癫痫药物治疗反应不佳，无发作前的发作次数多、频率高，以及控制发作需时长者，撤药后复发风险较高，对于这些患者提倡继续用药以延长缓解时间。

　　10次者较≤10次者有更高复发风险(42.2%vs18.4%，HR=2.73，95%CI 1.22~6.07)，Lamdhade等[12]支持上述结论。Caviedes等[25]以局灶性癫痫患儿为观察对象的回顾性研究则发现，起病时发作间隔时间小于一个月是撤药后复发的危险因素(RR=3.33，95%CI 1.25~8.82)。Ohta等[14]前瞻性收集82例达≥3年缓解期、且EEG正常后撤药的癫痫患者临床资料，随访5年以上，多因素分析显示控制发作所需时间≥5年者复发风险较高(HR=9.85，95%CI 1.33~73.05)，其他研究也有类似的结论[4,15]。可见，癫痫药物治疗反应不佳，无发作前的发作次数多、频率高，以及控制发作需时长者，撤药后复发风险较高，对于这些患者提倡继续用药以延长缓解时间。

　　4.6 EEG

　　4.6.1 治疗前后EEG

　　关于EEG对撤药时机的指导意义，国内外学者都进行了研究。许燮萍等[26]回顾性分析249例癫痫患儿治疗前后的EEG与停药后复发的可能关系，所有病例经治疗发作至少控制3年以上，且脑电图正常后开始停药。结果AEDs治疗前EEG异常者与正常者比较，临床复发率较高(23.7% vs 7.8%, χ2=4.52, P<0.05);而治疗后EEG恢复至正常需时短的患儿复发率低，EEG恢复正常时间分别为1、2、3及≥4年者，复发率相应为0.2%、22.2%、25.0%和41.6%。Lamdhade等[12]回顾性分析531例达≥1.5年缓解期撤药的癫痫患者(包括成人及儿童)的临床资料，发现治疗前EEG显示发作性广泛性棘波及广泛性多棘波者，撤药后复发率较高(随访期内复发率分别为46.15%，P<0.002;34%，P<0.01)。

　　4.6.2 撤药前EEG

　　杨玉先等[27]对43例特发性癫痫患者行撤药前V-EEG检查，随访2年，发现撤药前V-EEG有痫样放电者全部复发，认为撤药前V-EEG检查是必要的。有学者分析了两组国外资料得出结论：仅以临床停止发作的时间为唯一停药条件，不考虑EEG所见其复发率为21%～40%;而同时考虑EEG改善情况再停药者，癫痫的复发率仅4%~27%，可见EEG对癫痫停药的判断具有重要的意义[28]。Andersson等[29]进一步分析不同类型EEG异常对撤药后复发的影响，提示广泛性3Hz棘波及不规则广泛性棘波者有较高复发风险(分别为HR=2.56，95%CI 1.19~5.88;HR=2.88，95%CI 1.51~5.19)。上述研究以儿童患者为主，另有以成人患者为主的研究则没有得出相同的结论[3]。

　　4.7 AEDs

　　英国AEDs撤药研究组研究[3]还发现，使用≥2种AEDs控制发作者复发风险高(RR=1.79，95%CI 1.34~2.39)，Ohta等[14]研究也得出类似的结果。Caviedes等[25]研究显示：不同AEDs患者撤药后复发的风险依次为丙戊酸钠>苯妥英钠>苯巴比妥>扑米痫>卡马西平，其他研究[30]也得出类似结论，但机制尚不明确。

　　苯妥英钠>苯巴比妥>扑米痫>卡马西平，其他研究[30]也得出类似结论，但机制尚不明确。

　　苯巴比妥>扑米痫>卡马西平，其他研究[30]也得出类似结论，但机制尚不明确。

　　扑米痫>卡马西平，其他研究[30]也得出类似结论，但机制尚不明确。

　　卡马西平，其他研究[30]也得出类似结论，但机制尚不明确。

　　4.8其他：也有研究发现，如撤药时年龄[3]、智能障碍[18]等也可能是影响撤药后复发的因素。

　　5. 撤药速度

　　Serra等[31]观察57例儿童癫痫患者1月和6月内撤药对复发的影响，发现两者复发率无差异，Ranganathan等[32] meta分析显示快速撤药(撤药时间≤3月)和缓慢撤药(撤药时间>3月)对癫痫复发的影响也无差别。上述研究样本量较小，且均以儿童癫痫患者为观察对象，成人癫痫患者撤药速度研究较少。Altunbasak等[20]前瞻性观察可能影响癫痫撤药后复发的因素，研究对象包括4~20岁癫痫患者，多因素分析提示，撤药时间>5个月者复发风险较≤5个月内完成撤药者低(RR=0.270，95%CI 0.077~0.929)。

　　3月)对癫痫复发的影响也无差别。上述研究样本量较小，且均以儿童癫痫患者为观察对象，成人癫痫患者撤药速度研究较少。Altunbasak等[20]前瞻性观察可能影响癫痫撤药后复发的因素，研究对象包括4~20岁癫痫患者，多因素分析提示，撤药时间>5个月者复发风险较≤5个月内完成撤药者低(RR=0.270，95%CI 0.077~0.929)。

　　5个月者复发风险较≤5个月内完成撤药者低(RR=0.270，95%CI 0.077~0.929)。

　　6. 撤药后复发的机制

　　撤药后复发的机制尚未明确。Armijo等[30]研究撤药的药理学基础，提出撤药后复发有两种可能的解释：一是机体缺乏保护机制，此时应立即重建药物治疗;二是戒断综合征，此解释仅适用于停用苯二氮桌类、苯巴比妥和扑米痫时，这类复发一般不需要立即重建治疗。以上两种机制可同时存在，今后应加强此方面研究，从而更全面的指导临床撤药时机与撤药速度的把握。

　　7.如何把握癫痫患者的撤药方法

　　7.1 把握撤药时机的原则

　　一般来说，癫痫患者达≥2年无发作且EEG无癫痫波样异常，停用AEDs是合理的。但如有以下因素应适当延长继续治疗时间：①婴幼儿或青少年期起病;②部分性发作及发作类型≥2种;③有明确病因，包括影像学异常、神经功能缺损或精神检查异常等;④部分癫痫综合征，如Lennox-Gastaut综合征、West综合征、青少年肌阵挛等;⑤癫痫药物治疗反应不佳，发作控制前的发作次数多、频率高，以及达控时间长;⑥撤药前EEG异常，特别是伴有癫痫样放电者;⑦治疗期间使用≥2种AEDs;⑧有家族史。

　　7.2 把握撤药速度的原则

　　虽然最佳撤药速度尚无循证医学依据，但一般不主张快速撤药，尤其成年患者，撤药过程至少应在3个月以上;对有上述AEDs撤药后复发危险因素的患者撤药速度应更慢(6~12个月);如多种药物联合治疗，每种药物撤药过程至少为4~8周。

　　7.3 联合用药的撤药原则

　　联合用药癫痫患者一般先逐渐停用次选药物，再逐渐停用首选AEDs;若同时使用两种首选AEDs，则由两种药物所起作用大小而决定，即最后停起主要作用的AEDs。也有研究认为，应先停引起戒断综合症的药物，再停副作用较大而抗癫痫作用较弱的药物，但支持最后停起主要作用的药物这一观点[30,33]。

　　7.4 撤药期及撤药后定期检测EEG

　　Verrotti等[33]研究显示，复发患者中撤药期EEG出现癫痫样波者占67%，而未复发患者中仅占10%，该作者认为撤药期间应定期EEG检测，且出现EEG癫痫样波者需重建或加量AEDs至维持剂量。Pavlovi?等[23]研究也发现，撤药期间及撤药后EEG出现癫痫样波异常是撤药后复发的预测因素(HR=4.00，95%CI 1.39~11.5)。杨玉先等[27]还发现，停药后的第1年内是临床复发的高风险期，建议在停药后继续作临床及V-EEG随访(1次/年)1~2年为妥。由此可见，撤药期间及撤药后定期EEG检查是必要的。

　　7.5 撤药后复发的研究及处理原则

　　撤药癫痫患者是否一旦复发即刻重建药物治疗?如何把握撤药患者重建药物治疗的方法?目前相关研究较少。Chadwick等[34]以英国AEDs撤药研究组研究中复发的409例患者为研究对象进一步随访，发现撤药复发后重建治疗者、减药中复发后增加药量者，预后较好，因此认为重建药物治疗很重要。Schmidt等[2]认为5岁前起病伴神经功能损伤和(或)精神症状、癫痫病程长的患儿、青年型肌阵挛性癫痫、复杂部分性发作的成人患者复发再控制效果差，其他研究也有类似结论[6,10]，这些患者一旦复发也应即刻重建治疗。

　　8.总结与展望

　　目前国外研究几乎均存在志愿者偏倚，国内更缺乏相应研究，有关癫痫患者撤药方法仍需进行多中心、大样本、随机对照研究。撤药时除考虑上述临床因素外，还应考虑患者工作性质、提高患者生活质量等因素，做到个体化治疗。在决定撤药前，临床工作者有告知患者及其家属撤药后复发风险的义务，并尊重患者及其家属的意愿。

　　作为癫痫患者，有效正确的治疗是治愈癫痫的重要手段。癫痫是困扰人们正常生活的严重疾病，它具有发病迅速，发病后患者失去意识的特殊的病症，是对患者极其家属影响巨大的发作性疾病，我们必须做到早治疗，正确治疗，争取早日康复。